Cad Aten Primaria 2017; 23 (1):45
En cuanto a su etiología, se produce por mutaciones inactivantes en heterocigosis en el gen SPRED1 en el cromosoma 15q13.2, que provocan pérdida de función de una de las proteínas implicada en la vía patogénica RAS-MAPK (guanosine triphosphate-bound – mitogen-activated protein kinase), similar a la neurofibromina y, por ello, muestra similitudes clínicas con la NF1, pero con menor gravedad. Se han identificado casi 100 mutaciones diferentes en este gen y en la actualidad se desconoce la proporción de casos relacionados con mutaciones de novo.
Se cree que el síndrome de Legius afecta por igual a ambos sexos, aunque su afectación en diferentes grupos étnicos y su prevalencia es desconocida.
El diagnóstico del síndrome de Legius debe plantearse ante la presencia de manchas café con leche en pacientes jóvenes, con o sin efélides, que no cumplen otro criterio diagnóstico de NF1, y precisa de la confirmación genética de la mutación en el gen SPRED1.
Diversos autores insisten en destacar la importancia de diagnosticar esta entidad menos grave que la NF1. La dificultad reside en determinar cuándo y qué pacientes son subsidiarios de realizar estudio genético del SPRED1 con o sin criterios clínicos de NF1.
En pacientes jóvenes que cumplen únicamente el criterio de NF1 manchas café con leche con/sin efélides podría ser más rentable analizar primero el SPRED1. Los casos familiares de manchas café con leche hacen más probable el diagnóstico de Legius, en cambio los casos esporádicos (sin antecedentes familiares) hacen más probable la NF1 por su mosaicismo. Se plantea, pues, la necesidad de reevaluar los criterios diagnósticos de NF1.
Por otra parte, al estar SPRED1 implicado en las vías RAS, podría haber mayor tendencia a alteraciones de la angiogénesis, con malformaciones vasculares, problemas cardíacos e hipertensión arterial; y, además, está descrito un posible riesgo aumentado de desarrollar leucemias porque el gen SPRED1 se expresa también en células hematopoyéticas.
El conocimiento de este síndrome se basa en las manifestaciones clínicas de menos de 200 pacientes con diagnóstico molecular confirmado, lo que complica llegar a un consenso sobre las recomendaciones y seguimiento que deben seguir estos pacientes. Se estima que, para detectar posibles complicaciones a largo plazo con una prevalencia del 1%, sería necesario estudiar a 250 pacientes con diagnóstico confirmado de síndrome de Legius.
El diagnóstico diferencial lo realizaríamos con:
1.- La Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), HAD. Se caracteriza por múltiples máculas café con leche, pecas en axilas, ingles y cuello, neurofibromas, gliomas ópticos y nódulos de Lisch. Otras características menos frecuentes son anomalías óseas (displasia ósea de tibia o pseudoartrosis), tumores de la vaina de nervios periféricos, baja estatura, macrocefalia y problemas de aprendizaje.
2.- El Síndrome de McCune-Albright. Se define clínicamente por la siguiente triada: displasia fibrosa poliostótica, máculas café con leche y pubertad precoz.
3.- El Síndrome de Noonan con lentiginosis (Síndrome de LEOPARD). Es un trastorno genético autosómico dominante caracterizado por talla baja, cardiopatía, rasgos faciales típicos, alteraciones esqueléticas y múltiples máculas cutáneas marrones oscuras o negras.
4.- El Síndrome Proteus. Es un trastorno congénito no hereditario muy poco frecuente, que se caracteriza por máculas color café con leche y sobrecrecimiento progresivo de esqueleto, piel, grasa y sistema nervioso central
